Serpieri je rođen u Veneciji 1944. godine. Još kao mladić se preselio u Rim da bi studirao slikarstvo i arhitekturu na umjetničkoj akademiji pod profesorom Renatoom Guttusoom, a 1966. godine je započeo svoju karijeru slikara. No sve se to promijenilo 1975. Serpieri je svoj fokus sa slikarstva usmjerio na devetu umjetnost, zaposlio u talijanskom strip magazinu Lanciostory i odlučio u potpunosti posvetiti stripu.

Kao veliki ljubitelj vesterna Serpieri je kao ko-autor sa piscem Raffaeleom Ambrosiom sudjelovao u nastajanju 'Priče o Zapadu', serije stripova o povijesti divljeg zapad, koji su objavljivani u talijanskim strip časopisima Lancio Story i Skorpio. 1980. Serpieri je radio na kolekcijama poput 'Découvrir la Bible', ali je i pisao kratke priče za časopise L'Eternauta, Il Fumetto and Orient-Express.

1985. Serpieri izdaje 'Morbus Gravis', prvi nastavak strip sage Druuni, heroini post-apokaliptičng svijeta, koji mu je među ljubiteljima devete umjetnosti još za života osigurao kultni status. Strip započinje sa scenom u kojoj Druuna čita knjigu koja opisuje prošla vremena u kojima se još uvijek postojala priroda, zelena polja i drveće. Tada nagli rez donosi priču u 'stvarnost', vrijeme u kojem ljudi ne mogu imati djecu, a čitav ljudski rod je pogođen užasnom bolešću Morbus Gravis, koja uzrokuje užasne mutacije.

Jedan od pogođenih je i Druunin dečko Shastar, a njezine avanture, koje su se protegnule kroz seriju od osam svezaka nastalih između 1985. i 2003. godine, započinju kada krenu u potragu za lijekom koji može zaustaviti užasne mutacije i spasiti mu život.

Druuna je u svojim avanturama pretežno više gola nego obučena i upušta se u seksualne odnose, što dobrovoljno što pod prisilom sa ljubavnicima, ženama, lopovima, mutantima, naučnicima, androidima i mnogim drugima.

Ponukan uspjehom 'Morbusa Gravisa', Serpieri je nastavio raditi na avanturama erotične heroine i do 2003. je izdao osam svezaka: 'Morbus Gravis', 'Morbus Gravis 2: Druuna', 'Kreatura', 'Mesožderka', 'Mandragora', 'Aphrodisia', 'Zaboravljeni planet', i 'Klon'.

Obilježja svih nastavaka sage o erotičnoj Druuni su eksplicitno nasilje i seks, koji su svoj vrhunac doživjeli nakon 'Kreature', kada je Serpieri odlučio u sljedeća tri nastavka odlučio za hard core verziju seksa, bez imalo prikrivene penetracije. No u zadnja dva nastavka Serpieri se odlučio vratiti prvotnom, nešto blažem izričaju koji je bio obilježje prvih dijelova post-apokaliptične priče.

Serpieri je izdao i mnoge knjige ilustracija u kojima je Druuna dobila glavnu ulogu: 'Opsesija', 'Druuna X', 'Druuna X 2', 'Croquis', 'Serpierijeva knjiga ilustracija', 'Serpierijeva knjiga ilustracija 2', i 'Miris žene'. O Druuninoj populrnosti dovoljno govori činjenica da su njezine pustolovine prevedene na 12 jezika i prodane u više od milijun primjeraka.